EGFR的结构及生物学功能介绍

EGFR的结构

EGFR 是一个含有 1186 个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，其结构由三个部分组成（图1.1）：胞外结构域（N端），穿膜结构域（TM，疏水的 α 螺旋结构）和胞内结构域（JM、TK、C 端）。

图1.1 EGFR结构示意图

GFR胞外域（N端）共621个氨基酸残基，含有接受外部信号相关的N末端（配体结合区），由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个亚区（或相应称为L1、S1/CR1、L2、S2/CR2亚区）构成（图1.2）。Ⅰ区结合TGFα多数肽链，Ⅱ区通过主要的保守氨基酸残基与配体相互作用[5-6]。Ⅱ和Ⅳ区富含半胱氨酸，共50个半胱氨酸残基，全部参与形成分子内25个二硫键。另外胞外域存在12个潜在的N-糖苷键连接的糖基化位点，其中Ⅰ、Ⅱ区各有2个，Ⅲ、Ⅳ区各有4个。

图1.2 EGFR胞外域结构示意图

穿膜结构域（TM）是由23个氨基酸残基构成螺旋状结构的疏水区域，跨膜区锚定在细胞膜上。

胞内结构域（JM、TK、C端）是具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基端区域，共542个氨基酸残基，包含了3个子区域，分别是酪氨酸激酶区(TK)，近膜区（JM）和C端末区(CTD)。酪氨酸激酶区有ATP结合位点，在EGFR与配体结合发生二聚化后，ATP与位点结合，激活下游信号通路。近膜区能够调节激酶二聚化，对下游信号通路有调节作用。C端末区在EGFR被激活时，发生自身磷酸化，磷酸化残基募集活化细胞内的信号转导途径。

2 EGFR分子生物学功能

EGFR为具有酪氨酸激酶活性的重要跨膜受体，位于细胞膜表面，靠与配体结合来激活。EGFR 的配体有表皮生长因子EGF、转化生长因子 （Transforming Growth Factor, TGF-α）等。配体（EGF 和 TGF-α）和 EGFR 共同在癌细胞表面过表达，导致了EGFR 通路的异常调节，引起细胞恶性增殖[9]。当EGFR激活后由单体转化为二聚体（图1.3），EGFR二聚后可以激活它位于细胞内的激酶通路 。

图1.3 EGFR通过EGF配体激活形成二聚体流程示意图

EGFR受体可激活三个信号通路：参与免疫调节的JAK/STAT信号通路，参与细胞增殖的RAS-RAF-MEK途径（MAPK/ERK通路），以及参与细胞存活的PI3K-AKT-mTOR途径（图1.4）。RAS-RAF-MEK途径负责控制基因转录活动和细胞循环周期，而PI3K-AKT-mT0R途径可激活抗细胞凋亡的信号。因此，EGFR受体蛋白在细胞增殖及存活上有着非常重要的作用。三种信号通路是细胞内信号转导的基础，调控肿瘤细胞诸多生理变化如：分裂、分化、生长以及迁移等。

图1.4 EGFR受体蛋白激活JAK-STAR、RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR信号通路示意图

EGFR信号通路的激活可以分为四个步骤：1受体与配体结合，2受体形成二聚体，3酪氨酸激酶区的活化和C末端酪氨酸残基磷酸化，4下游信号传导RAS/RAF/MEK，PI3K/AKT，STAT等。

EGFR过度表达，会激活下游信号通路，使得细胞生长无法抑制，肿瘤细胞增殖、转移等特性得以增强，最终促使肿瘤病变的发生。

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