新型噻吩衍生物作为强效神经氨酸酶（NA）抑制剂的发现

流感是由正黏病毒科流感病毒引起的一种高传染性呼吸道疾病，神经氨酸酶NA是流感治疗的重要靶点，截至目前，已有四种临床相关的神经氨酸酶抑制剂成功用于治疗流感病毒感染，分别是奥司他韦、扎那米韦、拉那米韦和帕拉米韦。然而，近年来流感病毒耐药株的使用引起了广泛的关注，迫切需要新的抗病毒药物来对抗下一波流感大流行。

2021年6月6日上海应用技术大学化学与环境工程学院钟志坚等人在European Journal of Medicinal Chemistry上发表了”Discovery of novel thiophene derivatives as potent neuraminidase inhibitors”。在这篇研究中作者通过药效团的虚拟筛选和分子动力学模拟，发现了一种新的神经氨酸酶（NA）抑制剂4(ZINC01121127)，可能为新型NA抑制剂的开发提供有洞察力的帮助。作者通过优化先导化合物4的骨架结构，合成了一些新型的含噻吩环的NA抑制剂。分子对接研究表明，噻吩部分在化合物4b中发挥着重要的作用，能够很好地结合到NA的活性位点。4b的良好活性也可能与喹啉环延伸至150-腔有关。如图1所示。

分子对接结果表明，仲丁基苯基可以与150-腔结合，化合物4中噻吩的4-乙基羧酸盐可以 与NA活性位点的关键精氨酸残基Arg118、Arg292、Arg371形成氢键。

考虑到苯基部分存在两个疏水中心，一些疏水基团的引入可能增加了对NA的抑制活性。作者又通过在苯基中引入疏水基团，设计了化合物4a-4j,以提高对NA的抑制活性。为了阐释不同化合物(4a-4j)之间的活性差异，作者进行了分子对接研究。如图2所示。

4b和4e的噻吩部分能很好地嵌入到NA的活性位点，喹啉环可以延伸至活性位点的150-腔内。从二维图中可以看出4b和4e噻吩环上的2,4-二羧酸酯基可以与NA活性位点上的一些带正电的精氨酸残基（Arg118、Arg292、Arg371）形成氢键，这对NA抑制至关重要。

与4b和4e不同，化合物4d和4j只能占据NA的活性位点。4d不仅可以与NA形成6个氢键，还可以与活性位点产生疏水相互作用。4j可以与NA活性位点形成8个氢键，且疏水相互作用强于4d。

从图中可以看出，分子对接可以方便地解释化合物的效价，也突出了150-腔对这一系列NA抑制剂的重要性。